Dyslipidemie

Dyslipidémie se léčí jejím předepisováním všem pacientům s ischemickou chorobou srdeční (sekundární prevence) a v některých případech i pacientům bez ischemické choroby srdeční (primární prevence). Pokyny vypracované Komisí pro léčbu aterosklerózy u dospělých (ATP III) působící v rámci Národního kardiovaskulárního vzdělávacího programu (NCEP) jsou nejautoritativnější vědeckou a praktickou publikací, která přímo definuje indikace pro předepisování terapie dospělým pacientům. Pokyny doporučují snižování zvýšených hladin LDL a provádění sekundární prevence zaměřené na léčbu vysokých hladin TG, nízkých hladin HDL a metabolického syndromu. Alternativní léčebná směrnice (Sheffieldova tabulka) používá poměr TC:HDL v kombinaci s ověřením rizikových faktorů ischemické choroby srdeční pro prevenci kardiovaskulárního rizika, ale tento přístup nevede k požadovanému účinku preventivní léčby.

Léčebné taktiky pro děti nebyly vyvinuty. Přísné dodržování specifické diety v dětství je obtížný úkol a neexistují žádné spolehlivé vědecké údaje, které by naznačovaly, že snížení hladiny lipidů v dětství je účinnou metodou prevence kardiovaskulární patologie u těchto pacientů v budoucnu. Kromě toho je otázka předepisování hypolipidemické terapie a její účinnosti po dlouhou dobu (roky) poměrně diskutabilní. Přesto Americká akademie pediatrie (AAP) doporučuje takovou terapii u některých dětí se zvýšenými hladinami LDL.

Specifický léčebný režim závisí na zjištěné lipidové abnormalitě, ačkoli smíšené lipidové abnormality jsou běžné. U některých pacientů mohou jednotlivé lipidové abnormality vyžadovat multimodální přístup, zatímco u jiných může být jedna léčba účinná u několika lipidových abnormalit. Léčba by měla vždy zahrnovat léčbu hypertenze a diabetu, odvykání kouření a u pacientů s 10letým rizikem IM nebo kardiovaskulárního úmrtí 10 % nebo vyšším (podle Framinghamské tabulky, tabulky 1596 a 1597) povinné podávání nízkých dávek aspirinu.

Léčebné režimy jsou obecně stejné pro obě pohlaví.

Zvýšené hladiny LDL

Směrnice ATP III doporučuje léčbu u dospělých se zvýšenými hladinami LDL-C a anamnézou ischemické choroby srdeční.

Klinické stavy, které klasifikují pacienta jako rizikového pro budoucí srdeční příhody, jsou podobné těm, které klasifikují pacienta jako pacienta s ischemickou chorobou srdeční (ekvivalenty ischemické choroby srdeční, jako je diabetes mellitus, aneuryzma břišní aorty, periferní vaskulární okluzivní onemocnění a symptomatické onemocnění karotidy); nebo s přítomností 2 rizikových faktorů ischemické arterie. Pokyny ATP III doporučují, aby tito pacienti měli hladinu LDL-C nižší než 100 mg/dl, ale je zřejmé, že v praxi je cíl ještě přísnější - udržet hladinu LDL-C nižší než 70 mg/dl - což je optimální pro pacienty s velmi vysokým rizikem (např. pacienty s prokázanou ischemickou chorobou srdeční a diabetem a dalšími špatně kontrolovanými rizikovými faktory nebo pacienty s metabolickým syndromem či akutním koronárním syndromem). Při předepisování farmakoterapie je žádoucí, aby dávka léků zajistila snížení hladiny LDL alespoň o 30-40 %.

Americká pediatrická akademie (AAP) doporučuje dietní terapii pro děti s hladinami LDL-C vyššími než 110 mg/dl. Léčba léky se doporučuje dětem ve věku 10 let a starším, které měly špatnou odpověď na dietní terapii a přetrvávající hladiny LDL-C 190 mg/dl nebo vyšší a které nemají rodinnou anamnézu dědičného kardiovaskulárního onemocnění. Léčba léky se doporučuje také dětem ve věku 10 let a starším s hladinami LDL-C 160 mg/dl nebo vyššími a rodinnou anamnézou kardiovaskulárního onemocnění nebo které mají 2 nebo více rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Mezi rizikové faktory v dětství, kromě rodinné anamnézy a diabetu, patří kouření, hypertenze, nízké hladiny HDL-C (< 35 mg/dl), obezita a nedostatek fyzické aktivity.

Terapeutické přístupy zahrnují změny životního stylu (včetně stravy a cvičení), léky, doplňky stravy, fyzioterapii, další léčebné postupy a experimentální terapie. Mnohé z nich jsou účinné i při léčbě jiných poruch lipidů. Dostatečná fyzická aktivita má u některých pacientů přímý vliv na snížení hladiny LDL, což je také užitečné pro ideální kontrolu hmotnosti.

Změny v obvyklém stravování a nutričních návycích a fyzická aktivita by měly být v každém případě považovány za počáteční prvky terapie, bez ohledu na to, kdy je provedena.

Terapeutická dieta zahrnuje snížení nasycených tuků a cholesterolu ve stravě; zvýšení mononenasycených tuků, vlákniny a celkových sacharidů; a dosažení ideální tělesné hmotnosti. Konzultace s dietologem je pro tento účel často velmi užitečná, zejména u starších pacientů s dyslipidémií.

Délka období úpravy životního stylu před zahájením hypolipidemické terapie je kontroverzní. U pacientů se středním až nízkým kardiovaskulárním rizikem je rozumná doba 3 až 6 měsíců. Obvykle postačují 2 až 3 návštěvy lékaře během 2 až 3 měsíců k posouzení motivace a určení míry dodržování pacientem stanoveného dietního rámce.

Léčba léky je dalším krokem, který se používá, když je samotná úprava životního stylu neúčinná. U pacientů s významně zvýšeným LDL [>200 mg/dl (>5,2 mmol/l)] a vysokým kardiovaskulárním rizikem by však měla být léková terapie od začátku léčby kombinována s dietou a cvičením.

Statiny jsou léky volby pro korekci hladiny LDL; bylo prokázáno, že snižují riziko kardiovaskulární mortality. Statiny inhibují hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázu, klíčový enzym v syntéze cholesterolu, regulují LDL receptory a zvyšují clearance LDL. Léky v této skupině snižují hladiny LDL až o 60 % a způsobují mírné zvýšení HDL a střední snížení hladin TG. Statiny také pomáhají snižovat intraarteriální a/nebo systémový zánět stimulací produkce endotelového oxidu dusnatého; mohou také snižovat ukládání LDL v endotelových makrofágech a obsah cholesterolu v buněčných membránách během rozvoje systémových chronických zánětlivých procesů. Tento protizánětlivý účinek se projevuje aterogenně i bez zvýšení lipidů. Nežádoucí účinky jsou nespecifické, ale projevují se jako zvýšení jaterních enzymů a rozvoj myozitidy nebo rabdomyolýzy.

Vývoj svalové intoxikace byl popsán i bez zvýšení enzymů. Vývoj nežádoucích účinků je typičtější u starších a senilních jedinců s kombinovanou polyorgánovou patologií a léčených více léky. U některých pacientů nahrazení jednoho statinu jiným během léčby nebo snížení dávky předepsané statiny eliminuje všechny problémy spojené s nežádoucími účinky léku. Svalová intoxikace je nejvýraznější při současném užívání některých statinů s léky inhibujícími cytochrom P3A4 (například s makrolidovými antibiotiky, azolovými antimykotiky, cyklosporiny) a s fibráty, zejména gemfibrozilem. Vlastnosti statinů jsou společné pro všechny léky ve skupině a u každého konkrétního léku se málo liší, takže jejich volba závisí na stavu pacienta, hladině LDL a zkušenostech zdravotnického personálu.

Sekvestranty žlučových kyselin (BAS) blokují reabsorpci žlučových kyselin v tenkém střevě, mají silný zpětnovazební regulační účinek na jaterní LDL receptory, čímž podporují zachycení cirkulujícího cholesterolu pro syntézu žluči. Léky z této skupiny pomáhají snižovat kardiovaskulární mortalitu. Pro aktivaci snižování hladin LDL se sekvestranty žlučových kyselin obvykle používají společně se statiny nebo přípravky kyseliny nikotinové a jsou léky volby při předepisování dětem a ženám plánujícím těhotenství. Tyto léky jsou poměrně účinnou skupinou léků snižujících hladinu lipidů, ale jejich použití je omezeno kvůli vedlejším účinkům, které způsobují v podobě nadýmání, nevolnosti, křečí a zácpy. Kromě toho mohou také zvýšit hladinu TG, takže jejich použití je kontraindikováno u pacientů s hypertriglyceridemií. Cholestyramin a kolestipol, nikoli však kolesevelam, jsou nekompatibilní (zabraňují absorpci) se současným podáváním jiných léků - všech známých thiazidů, beta-blokátorů, warfarinu, digoxinu a tyroxinu - jejich účinek lze zmírnit předepsáním FZK 4 hodiny před nebo 1 hodinu po jejich podání.

Ezetimib inhibuje vstřebávání cholesterolu, fytosterolů, ve střevě. Obvykle snižuje hladiny LDL pouze o 15–20 % a způsobuje mírné zvýšení HDL a střední pokles TG. Ezetimib lze použít v monoterapii u pacientů s intolerancí léků ze skupiny statinů nebo jej lze předepsat v kombinaci se statiny u pacientů užívajících maximální dávky léků z této skupiny, u kterých dochází k přetrvávajícímu zvýšení LDL. Nežádoucí účinky jsou vzácné.

Doplnění léčby hypolipidemickou dietou zahrnuje užívání vlákniny a cenově dostupného margarínu obsahujícího rostlinné tuky (sitosterol a kampesterol) nebo stanoly. V druhém případě je možné dosáhnout maximálního snížení LDL o 10 % bez jakéhokoli vlivu na hladiny HDL a TG prostřednictvím kompetitivní substituce cholesterolu na klkovém epitelu tenkého střeva. Přidávání česneku a vlašských ořechů do stravy jako složek potravin snižujících hladiny LDL se nedoporučuje vzhledem k zjevně minimální účinnosti těchto doplňků.

U pacientů s těžkou hyperlipidemií (LDL < 300 mg/dl) refrakterní na konvenční léčbu, jako je ta, která se vyskytuje u familiární hypercholesterolémie, jsou v kombinované terapii zahrnuty další terapie. Mezi terapie patří LDL aferéza (při které je veškerý LDL odstraněn nahrazením extrakorporální plazmou), ileální bypass (který blokuje reabsorpci žlučových kyselin) a portokavální shunt (který snižuje syntézu LDL, ačkoli mechanismus není znám). LDL aferéza je postupem volby ve většině případů, kdy dyslipidémie nedosáhla dostatečného snížení LDL optimální terapií. LDL aferéza se také obvykle používá u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, kteří měli omezenou nebo žádnou odpověď na farmakologickou terapii.

Mezi novými metodami, které jsou v současnosti vyvíjeny ke snížení hladin LDL, je v blízké budoucnosti možné použití agonistů receptoru aktivovaného peroxisomovými proliferátory (PPAR) s vlastnostmi podobnými thiazolidindionu a fibrátu, aktivátorů LDL receptoru, aktivátoru LPL a rekombinantů apo E. Očkování cholesterolovými preparáty (k indukci protilátek proti LDL a urychlení clearance LDL ze séra) a transgenní inženýrství (transplantace genů) jsou koncepční oblasti vědeckého výzkumu, které jsou v současné době ve fázi studia, ale jejichž klinická implementace je možná během několika let.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Zvýšené hladiny triglyceridů

Není jasné, zda zvýšené hladiny triglyceridů nezávisle ovlivňují rozvoj kardiovaskulárních onemocnění, jelikož zvýšené triglyceridy jsou spojeny s řadou metabolických abnormalit, které přispívají k ischemické chorobě srdeční (např. diabetes, metabolický syndrom). Panuje shoda, že snížení vysokých hladin triglyceridů je klinicky prospěšné. Neexistují žádné specifické terapeutické cíle pro korekci hypertriglyceridémie, ale hladina triglyceridů < 150 mg/dl (1,7 mmol/l) je obecně považována za žádoucí. Neexistují žádné specifické pokyny pro léčbu zvýšených hladin triglyceridů u dětí.

Počáteční terapie zahrnuje změny životního stylu (mírné cvičení, úbytek hmotnosti a vyhýbání se rafinovanému cukru a alkoholu). Přidání ryb bohatých na 3 mastné kyseliny do stravy 2 až 4krát týdně může být klinicky účinné, ale množství 3 mastných kyselin v rybách je často pod požadovanou úrovní, proto mohou být nutné doplňky stravy. U pacientů s diabetem a dyslipidémií je třeba pečlivě sledovat hladinu glukózy v krvi. Pokud jsou tato opatření neúčinná, je třeba zvážit podávání léků snižujících hladinu lipidů. Pacienti s velmi vysokými hladinami triglyceridů by měli být léčeni léky od doby diagnózy, aby se co nejrychleji snížilo riziko vzniku akutní pankreatitidy.

Fibráty snižují hladinu triglyceridů přibližně o 50 %. Začínají stimulovat endoteliální LPL, což vede ke zvýšené oxidaci mastných kyselin v játrech a svalech a ke snížení intrahepatální syntézy VLDL. Léky v této skupině také zvyšují L-PVP téměř o 20 %. Fibráty mohou způsobovat nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu, včetně dyspeptických symptomů a bolesti břicha. V některých případech mohou způsobit cholelitiázu. Fibráty přispívají k rozvoji svalové intoxikace, pokud jsou předepisovány společně se statiny, a zesilují účinky warfarinu.

Užívání přípravků s kyselinou nikotinovou může mít také pozitivní klinický účinek.

Statiny lze použít u pacientů s triglyceridy < 500 mg/dl, pokud je zároveň zvýšena hladina LDL; mohou snížit hladinu LDL i TG, ale stále VLDL. Fibráty jsou léky volby pouze v případě, že má pacient vysoké triglyceridy a dyslipidémii.

Omega-3 mastné kyseliny ve vysokých dávkách [1–6 g/den kyseliny eikosapentaenové (EPA) a dokosahexaenové (DHA)] mohou mít příznivý vliv na snížení hladiny triglyceridů. Mastné kyseliny EPA a DHA se nacházejí jako aktivní složky v rybím oleji nebo kapslích s 3-hydroxyethylškrobem. Mezi nežádoucí účinky patří říhání a průjem a lze je snížit rozdělením denní dávky kapslí s rybím olejem na 2 nebo 3 dávky denně s jídlem. Doplňky stravy s 3-hydroxyethylškrobem mohou být také užitečné při léčbě dalších zdravotních stavů.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Nízký HDL

Léčba zaměřená na zvýšení hladin HDL může snížit riziko úmrtí, ale literatura na toto téma je omezená. Pokyny ATP III definují nízké hladiny HDL jako < 40 mg/dL (< 1,04 mmol/l); pokyny nespecifikují terapeutické cíle pro hladiny HDL a doporučují, aby lékařské intervence zaměřené na zvýšení hladin HDL byly prováděny až po dosažení cílových hodnot LDL. Léčba zvýšených hladin LDL a TG často normalizuje hladiny HDL, takže někdy lze dosáhnout všech 3 cílů současně. Neexistují žádná oficiální doporučení pro léčbu nízkých hladin HDL u dětí.

Možnosti léčby zahrnují zvýšení fyzické aktivity a přidání mononenasycených tuků do stravy. Alkohol zvyšuje hladiny HDL, ale jeho užívání se jako léčba nedoporučuje kvůli mnoha dalším vedlejším účinkům. Léčba léky se doporučuje, pokud samotné změny životního stylu nestačí k dosažení cílů.

Kyselina nikotinová (niacin) je nejúčinnějším lékem pro zvýšení HDL. Mechanismus jejího účinku není znám, ale zvyšuje HDL, inhibuje clearance HDL a může podporovat mobilizaci cholesterolu z makrofágů. Niacin také snižuje triglyceridy (TG) a v dávkách 1500 až 2000 mg/den snižuje LDL. Niacin způsobuje zarudnutí (a související zarudnutí kůže), svědění a nevolnost; předléčba nízkými dávkami aspirinu může těmto nežádoucím účinkům zabránit a pomalý účinek malých rozdělených dávek často vede k významnému snížení nežádoucích účinků. Niacin může způsobit zvýšení jaterních enzymů a vzácně selhání jater, inzulínovou rezistenci, hyperurikémii a dnu. Může také zvýšit hladiny homocysteinu. U pacientů s průměrnými hladinami LDL a podprůměrnými hladinami HDL může být léčba niacinem v kombinaci se statiny velmi účinná v prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Fibráty zvyšují hladiny HDL. Infuze rekombinantního HDL (např. apolipoproteinu A1 Milano, speciální varianty HDL, ve které je aminokyselina cystein v pozici 173 nahrazena argininem, což umožňuje tvorbu dimeru) jsou v současnosti slibnou léčbou aterosklerózy, ale vyžadují další vývoj. Torcetrapib, inhibitor CETP, významně zvyšuje hladiny HDL a snižuje hladiny LDL, ale jeho účinnost u aterosklerózy nebyla prokázána a i tento lék vyžaduje další studium.

Zvýšené hladiny lipoproteinů (a)

Horní hranice normálních hodnot pro lipoprotein(a) je přibližně 30 mg/dL (0,8 mmol/l), ale individuální hodnoty v africké a americké populaci jsou vyšší. V současné době existuje jen málo léků, které dokáží léčit zvýšené hladiny lipoproteinu(a) nebo které prokázaly klinickou účinnost. Niacin je jediný lék, který přímo snižuje hladiny lipoproteinu(a); při podávání ve vysokých dávkách může snížit hladiny lipoproteinu(a) přibližně o 20 %. Obvyklou léčebnou strategií u pacientů se zvýšenými hladinami lipoproteinu(a) je agresivní snižování LDL.

[ 38 ], [ 39 ]

Jak se léčí sekundární dyslipidémie?

Diabetická dyslipidémie se léčí změnami životního stylu v kombinaci se statiny ke snížení LDL a/nebo fibráty ke snížení TG. Metformin snižuje TG, což může být důvod, proč je preferovanou volbou antihyperglykemických látek při léčbě pacienta s diabetem. Některé thiazolidindiony (TZD) zvyšují jak HDL, tak LDL (pravděpodobně v menší míře aterogenní látky). Některé TZD také snižují TG. Tyto léky by neměly být primárními látkami snižujícími hladinu lipidů při léčbě lipidových poruch u pacientů s diabetem, ale mohou být užitečné jako doplňková terapie. Pacienti s velmi vysokými hladinami TG a suboptimální kontrolou diabetu mohou lépe reagovat na inzulín než na perorální antidiabetika.

Dyslipidémie u pacientů s hypotyreózou, onemocněním ledvin a/nebo obstrukčním onemocněním jater zahrnuje nejprve léčbu základních příčin a poté léčbu abnormalit lipidového metabolismu. Změněné hladiny lipidového profilu u pacientů s mírně sníženou funkcí štítné žlázy (hladina TSH na horní hranici normálu) se normalizují hormonální substituční terapií. Snížení dávky nebo úplné vysazení léku, který poruchu lipidového metabolismu způsobil, by mělo být považováno za odůvodněné.

Monitorování dyslipidémie

Hladiny lipidů by měly být pravidelně kontrolovány po zahájení léčby. Neexistují žádné údaje, které by podporovaly specifické intervaly sledování, ale měření hladin lipidů 2–3 měsíce po zahájení nebo změně léčby a poté 1 až 2krát ročně po stabilizaci hladin lipidů je běžnou praxí.

Přestože hepatotoxicita a akumulace toxinů ve svalech jsou u statinů vzácné (0,5 % až 2 % všech případů), jsou základní měření jaterních a svalových enzymů na začátku léčby oblíbeným doporučením u stavů, jako je dyslipidémie. Mnoho odborníků používá alespoň jedno další měření jaterních enzymů 4 až 12 týdnů po zahájení léčby a poté každoročně během léčby. Léčba statiny může pokračovat, dokud jaterní enzymy nedosáhnou >3násobku horní hranice normálu. Hladiny svalových enzymů není nutné rutinně monitorovat, pokud se u pacientů neobjeví myalgie nebo jiné příznaky poškození svalů.