Nové publikace
Leukémie u dětí
Dětská leukémie je obecný termín pro zhoubné nádory vznikající z hematopoetických buněk, které tvoří přibližně 1/3 veškeré onkologické morbidity u dětí. Onkologická morbidita (leukémie, lymfomy a solidní nádory) na Ukrajině představuje přibližně 15 případů ročně na 10 000 dětí a dospívajících, což v absolutních číslech představuje více než 15 000 dětí s nově diagnostikovaným onemocněním ročně.
Výskyt leukémie se v různých regionech pohybuje od 4 do 5 na 100 000 dětí mladších 15 let s vrcholem ve věku 3,5–4 let. 75 % pacientů tvoří děti s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL); 15–20 % s akutní nelymfoblastickou leukémií (ANLL); 1–3 % s chronickou myeloidní leukémií (CML); zbytek s neidentifikovatelnými variantami akutní leukémie (AL).
Akutní leukémie je heterogenní skupina nádorových onemocnění krevního systému (hemoblastóz), při kterých dochází k primárnímu poškození kostní dřeně nádorovými buňkami hematopoetického původu s potlačením normální hematopoézy a infiltrací různých tkání a orgánů nádorovými buňkami.
První popis pacienta s leukémií provedl francouzský lékař Alfred Velpeau, který v roce 1827 léčil 63letého květináře s těžkou slabostí, horečkou, hepatosplenomegalií a močovými kameny. Velpeau si všiml podobnosti krve tohoto pacienta s tekutou ovesnou kaší a naznačil, že onemocnění souvisí s nějakými „bílými krvinkami“. Termín „leukémie“ (v překladu z řečtiny – „bílá krev“) zavedl do vědeckého oběhu v roce 1856 německý patolog Rudolf Virchow. Protože Virchow nebyl schopen vysvětlit příčinu prudkého nárůstu počtu bílých krvinek (leukocytů), jednoduše uvedl obraz, který viděl v periferní krvi. Poté, co byly ve 20. letech 20. století získány některé údaje o patogenezi onemocnění, navrhli sovětští vědci (Ellerman, Kassirsky) nové termíny pro popis onemocnění - „leukémie“ a „hemoblastóza“, které podle jejich názoru lépe odpovídaly podstatě onemocnění, jelikož leukémie se nevyskytuje u všech pacientů a samotné onemocnění není spojováno s krví, ale s kostní dření. V jiných evropských jazycích se dodnes zachoval tradiční, virchovský termín „leukémie“.
Epidemiologie leukémie u dětí
Výskyt akutní leukémie v dětství je 2–5 případů na 100 000 dětí ročně. Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) se vyskytuje u 75–85 % případů leukémie u dětí, což z ní činí nejčastější onkologické onemocnění v dětství. ALL se vyskytuje nejčastěji u dětí ve věku 2 až 5 let. Chlapci onemocní o něco častěji než dívky (1,3:1).
Akutní nelymfoblastická leukémie (ANLL) se vyskytuje s frekvencí 0,6–0,8 případů na 100 000 dětí a představuje 18–20 % všech leukémií u dětí. U dospělých je ANLL nejčastější formou leukémie a představuje 70 % případů. Průměrný věk postižených je 60 let. U dětí je ANLL častější v prvních letech života, častěji u chlapců.
[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]
Příčiny leukémie u dětí
Je známo, že akutní leukémie je „klonální“ onemocnění. Mutace, ke které dochází v hematopoetické buňce, vede k selhání její diferenciace ve stádiu nejzralejších forem (tzv. blastů) s jejich následnou proliferací. V tomto případě vzniká maligní nádor, který nahrazuje kostní dřeň a brání normální hematopoéze. Nádorové buňky (blasty) opouštějí kostní dřeň do krve a jejím proudem se šíří po celém těle a způsobují leukemickou infiltraci různých tkání a orgánů. Průnik blastů hematoencefalickou bariérou s následnou infiltrací membrán a mozkové hmoty blastovými buňkami se nazývá neuroleukémie.
Všechny nádorové buňky mají společné biochemické, morfologické a imunologické vlastnosti, což dokazuje jejich společný původ z jedné mutované buňky. Hlavní otázkou je, jaké jsou příčiny této somatické mutace, a také neschopnost obranných systémů těla odolat nádorovému procesu.
Ve velké většině případů není možné u konkrétního pacienta nalézt žádný etiologický faktor onemocnění. Spolehlivě lze diskutovat pouze o několika rizikových faktorech. Je známo, že výskyt ALL u dětí v Japonsku prudce vzrostl po bombardování Hirošimy a Nagasaki. V současné době však neexistují žádné důkazy o vlivu nízkých dávek záření (například rentgenového záření) na rozvoj akutní leukémie. Použití radioterapie, chemoterapie, zejména léků jako etoposid, teniposid, cyklofosfamid (cyklofosfamid), prokarbazin hydrochlorid (prokarbazin) k léčbě jakéhokoli onkologického onemocnění vede u některých pacientů po 2–9 letech k rozvoji akutní leukémie (obvykle ALL), která má specifické vlastnosti. Tato skutečnost umožnila odlišit sekundární ALL jako samostatnou variantu akutní leukémie podle moderní klasifikace.
B-buněčná ALL je spojena s infekcí způsobenou virem Epstein-Barrové. Role jiných virů, zejména retrovirů, které způsobují leukémii u laboratorních zvířat a jsou také zodpovědné za rozvoj T-leukémie u dospělých, ve vzniku akutní leukémie u dětí nebyla prokázána.
Akutní leukémie se vyskytuje výrazně častěji u lidí trpících určitými genetickými onemocněními. Jedná se především o onemocnění související s opravou DNA, jako je Fanconiho anémie, Bloomův syndrom, Nijmegenův syndrom a další. U primárních imunodeficiencí (ataxie-teleangiektázie Louis-Barrové, X-vázaná agamaglobulinémie, těžká kombinovaná imunodeficience atd.) trpí především protinádorová imunita, což vede k rozvoji maligních nádorů. Akutní leukémie se vyskytuje častěji než průměr v populaci i u dětí s jinými genetickými onemocněními, jako je Downův syndrom.
Příznaky leukémie u dítěte
Klinické příznaky akutní leukémie u dětí jsou velmi variabilní a skládají se z příznaků vznikajících v důsledku náhrady kostní dřeně nádorem (a následného zastavení normální krvetvorby), jakož i z příznaků infiltrace orgánů a tkání blasty (nádorovými buňkami). Při hodnocení klinického stavu pacienta se rozlišují následující syndromy.
Anemický syndrom: celková slabost, rychlá únava, bledá kůže, systolický šelest v oblasti srdečního hrotu, jako důsledek anémie spojené s nedostatečnou tvorbou červených krvinek v kostní dřeni. To vede k rozvoji hemické hypoxie.
Hemoragický syndrom, který se vyskytuje podle mikrocirkulačního (petechiálně-skvrnitého) typu krvácení. Jeho projevy se liší závažností: od malých petechií a ekchymóz na kůži a sliznicích až po rozsáhlá subkutánní krvácení, závažné krvácení ze sliznic (nosních, gastrointestinálních, ledvinových, děložních). Hlavními charakteristikami krvácení jsou asymetrie léze, spojení s poškozujícím činidlem místem a časem výskytu. Příčinou krvácení u leukémie je trombocytopenie spojená s vymizením nebo potlačením megakaryocytů a nedostatečnou tvorbou krevních destiček v kostní dřeni, která je zcela nahrazena nádorovými buňkami.
Hyperplastický syndrom: zvětšení jater a sleziny (hepatosplenomegalie), lymfatických uzlin (lymfadenopatie), výskyt leukemických infiltrátů na kůži (leukemid), v různých tkáních a orgánech (chloromy nebo - modernější termín - myeloidní sarkomy). Bolest kostí je častým příznakem spojeným s blastovou infiltrací kostní dřeně, osteoporózou a roztažením periostu. Zvětšené lymfatické uzliny jsou obvykle bezbolestné, husté, "studené", nesrostlé s okolními tkáněmi. Při palpaci jater a sleziny se určuje kamenitý okraj, může být bolestivá v důsledku roztažení orgánového pouzdra.
Časté infekční onemocnění se vyskytují v důsledku narušení produkce leukocytů kostní dření. V tomto případě dítě onemocní těžkými bakteriálními, plísňovými a virovými infekcemi bez zjevné příčiny u svých blízkých. Typická je přítomnost několika infekčních ložisek v nesouvisejících oblastech (například zápal plic a felon, zánět středního ucha a furunkulóza).
Intoxikace nádorem: nemotivované zvýšení tělesné teploty bez viditelných ložisek infekce, ztráta chuti k jídlu, úbytek hmotnosti, astenie centrálního nervového systému.
Neurologické příznaky leukémie u dětí mohou naznačovat šíření leukemického procesu do centrálního nervového systému (neuroleukémie). Klinický obraz závisí na lokalizaci procesu; léze může být často zcela asymptomatická. Nejcharakterističtějšími klinickými příznaky jsou bolest hlavy, závratě, zvýšená chuť k jídlu s přibýváním na váze. Může se objevit bolest svalů končetin, křeče, zvracení, ztuhlost týlních svalů, Kerningův a Brudzinského symptomy, fokální příznaky.
Spolu s popsanými příznaky, charakteristickými pro všechny typy akutní leukémie obecně, mají její různé varianty také své vlastní klinické znaky, které však nejsou v rozporu s obecnými příznaky onemocnění.
Generalizovaná lymfadenopatie je typičtější pro různé varianty ALL, stejně jako pro varianty M4 a M5 AML. U T-lineární ALL dochází k častějšímu poškození lymfoidních orgánů mediastina (thymus a lymfatické uzliny), jehož komplikací je obstrukce dýchacích cest, syndrom komprese horní duté žíly (otok horní poloviny těla). Zralá B-lineární ALL se vyznačuje rychlým růstem nádorové hmoty a hyperplastický syndrom se častěji projevuje zvětšením lymfoidní tkáně v oblasti hlavy a krku.
U varianty M2 APL se chloromy vyskytují častěji než u jiných typů leukémie. U variant M4 a M5 APL je častěji pozorována hyperplazie dásní. U akutní promyelocytární leukémie (leukémie t(15; 17) nebo M3 dle FAB) se vyskytuje závažný hemoragický syndrom, spojený primárně s koagulopatií, a proto doprovázený krvácením hematomového typu. Projevy syndromu diseminované intravaskulární koagulace mohou také začínat manifestací onemocnění u varianty M4 APL. Varianta M4 se vyznačuje častější přítomností počátečního poškození centrálního nervového systému - neuroleukémie. V klinickém obraze jsou pro erytroblastickou leukémii charakteristické artralgie, serositida a hemolytická anémie. Megakaryoblastická varianta ONLL se vyznačuje myelofibrózou a osteosklerózou, což značně komplikuje punkční biopsii kostní dřeně a ztěžuje interpretaci morfologického vyšetření punkce.
Klasifikace leukémie
Již v roce 1889 Ebstein navrhl polymorfismus leukémie a rozdělil ji na akutní a chronickou a Naegeli v roce 1900 na lymfoidní a myeloidní. S prohlubováním znalostí o povaze onemocnění, vznikem nových metod vyšetřování pacientů a srovnáváním výsledků léčby, která se dříve jevila jako podobné varianty stejné formy leukémie, je stále jasnější, jak velká a heterogenní skupina onemocnění se skrývá pod názvem „leukémie“.
Francouzsko-americko-britská klasifikace (FAB), navržená v roce 1976, je ve světě stále obecně přijímána. Umožňuje rozdělení akutních leukémií podle morfologických charakteristik nádorových buněk. Rozlišuje se akutní lymfoblastická leukémie a akutní nelymfoblastická leukémie.
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL).
- L1 - ALL s malou morfologií lymfoblastů.
- L2 - ALL s morfologií velkých polymorfních lymfoblastů.
- L3 - ALL s morfologií velkých polymorfních lymfoblastů s vakuolami.
Akutní nelymfoblastická leukémie (ANLL).
- M0 - nediferencovaná leukémie.
- Ml - myeloblastická leukémie bez zrání.
- M2 - myeloblastická leukémie s maturací.
- M3 - promyelocytární leukémie.
- M4 - myelomonocytární leukémie a myelomonocytární leukémie s eozinofilií (M4eo).
- M5 - monoblastická leukémie (M5a) a monocytární leukémie (M5b).
- MB - erytromyelóza.
- M7 - megakaryoblastická leukémie.
Bohužel se ukázalo, že morfologické znaky nádorových buněk nám neposkytují úplné informace o odrůdách, očekávané prognóze a ne vždy nám umožňují orientovat se ve volbě léčebné taktiky pro konkrétního pacienta. Proto v roce 2001 Světová zdravotnická organizace (WHO) navrhla novou klasifikaci akutní leukémie, která měla sladit klinické lékaře a morfology. Akutní nelymfoblastická leukémie (ANLL).
ONLL s charakteristickými genetickými abnormalitami:
- ONLL s translokací chromozomu 8 na chromozom 21, což vede k tvorbě genu AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
- ONLL s inverzí nebo translokací chromozomu 16 (inv 16(p 13q22) nebo t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
- ONLL s translokací chromozomu 15 na chromozom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
- ONLL s různými anomáliemi chromozomu 11 (11 r23).
- ONLL s multiliniovou dysplazií:
- ONLL na pozadí preleukemického onemocnění (myelodysplastický syndrom nebo myeloproliferativní onemocnění);
- ONLL bez prokázané preleukemické choroby, ale s dysplazií alespoň 50 % buněk, vykazující známky několika linií myeloidní diferenciace.
- ANLL spojená s terapií je sekundární ANLL. Tento typ se rozvíjí u pacientů, kteří dříve podstoupili chemoterapii pro jiné onkologické onemocnění.
- ONLL, nezahrnutý do předchozích tří skupin, je klasifikován podle morfologických kritérií klasifikace RAV, kde se rozlišuje 8 podtypů. V této skupině se rozlišují varianty, které se v dětství vyskytují samostatně (extrémně vzácně):
- akutní bazofilní leukémie;
- akutní panmyelóza s myelofibrózou;
- myeloidní sarkom.
Samostatně se rozlišuje akutní bifenotypová leukémie, u které nádorové buňky nesou morfologické, cytochemické, imunologické znaky myeloidní a lymfoidní diferenciační linie nebo současně B- a T-lineární znaky. Do této skupiny akutních leukémií patří i tzv. bilineární varianty, kdy se nádor skládá z několika nezávislých klonů blastových buněk.
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) se dělí na varianty podle imunologických charakteristik lymfoblastů, které reagují na selhání v různých fázích diferenciace na T- nebo B-lymfocyty.
T-lineární možnosti:
- pro-T;
- před T;
- zralý T.
B-lineární možnosti:
- pro-B;
- pre-pre-B (nebo obecné);
- před B.;
F je varianta zralých B-buněk, která má podle FAB morfologii b3-buněk.
Kromě toho se rozlišuje ALL s charakteristickými genetickými abnormalitami.
- ALL s filadelfským chromozomem t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
- ALL s translokací t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
- ALL s translokací t(12;21) TEL/AM L.
Klasifikace WHO umožňuje přesnější identifikaci různých terapeutických skupin a stanovení prognózy onemocnění. Varianty ONLL s t(8;21), t(15;17), inv 16 a přibližně odpovídající morfologické varianty dle FAB (M2, M3, M4eo) se vyznačují relativně příznivou prognózou při polychemoterapii. Zároveň varianty ONLL s llq23 MLL, sekundární ONLL, ONLL s multilineární dysplazií se vyznačují extrémně špatnou prognózou, a to i přes chemoterapii prováděnou dle moderních protokolů.
U ALL je nejméně příznivá prognóza pozorována v případech ALL s filadelfským chromozomem a infantilní ALL t(4;11), která se vyskytuje v prvním roce života. Zároveň ALL t(12;21) a hyperdiploidní varianty, u kterých je počet chromozomů v nádorových buňkách zvýšený, reagují na léčbu relativně dobře.
Co je třeba zkoumat?
Jaké testy jsou potřeba?
Léčba leukémie u dětí
Léčba akutní leukémie u dětí by měla být prováděna pouze ve specializované nemocnici, kde jsou k dispozici potřebné technické možnosti: laboratorní zázemí, jednotka intenzivní péče nebo oddělení, vybavení pro krevní transfuze, vyškolený a kvalifikovaný personál.
Základem léčby akutní leukémie u dětí je polychemoterapie, která je, stejně jako v případech léčby jiných onkologických onemocnění, předepsána léčebným protokolem. Protokol je soubor pravidel, který odráží načasování, dávky, způsob a podmínky podávání specifického chemoterapeutického léku, definuje seznam povinných vyšetření jak pro primární diagnostiku, tak pro hodnocení účinnosti terapie a sledování tzv. minimální reziduální nemoci. Protokol také definuje načasování a podmínky dispenzárního sledování. V závislosti na četnosti výskytu určité formy onkologického onemocnění v populaci existují mezinárodní a národní protokoly, které sdružují celé sítě hematologických klinik. Jedna z těchto klinik přebírá odpovědnost za výzkumné centrum pro určitou nozologickou formu onkologického onemocnění a zabývá se sběrem, vědeckým a statistickým zpracováním informací o léčbě každého konkrétního pacienta, poskytuje poradenskou pomoc, referenční revizi diagnostických testů, vyvíjí aktualizaci protokolu na základě získaných empirických zkušeností a moderního fundamentálního vývoje. Další důležitou funkcí výzkumného centra je randomizace pacientů. Pacienti s podobnou diagnózou a klinickým stavem dostávají v různých fázích terapie různou léčbu. Výsledky léčby výsledných skupin jsou porovnány a získaná data jsou použita ke zlepšení protokolu.
Moderní přístup zahrnuje specifickou léčbu různých variant akutní leukémie u dětí, přičemž je dělí podle řady znaků do různých terapeutických skupin v souladu s rizikovými faktory. Různé kliniky používají různé protokoly pro léčbu různých forem akutní leukémie. Kombinace chemoterapeutických léků, dávky a způsoby jejich podávání se liší. V různých fázích terapie ALL se obvykle používají glukokortikoidy (prednisolon, dexamethason, methylprednisolon), alkaloidy (vinkristin), antracykliny (daunorubicin), enzymy (beta-asparagináza), antimetabolity (methotrexát, merkaptopurin, thioguanin, cytarabin), alkylační činidla (cyklofosfamid, ifosfamid) atd. Pro léčbu AML se používají především antracykliny (daunorubicin, idarubicin, mitoxantron), antimetabolity (cytarabin, purinethol), alkaloidy (etoposid) atd.
Klasické principy polychemoterapie akutní leukémie u dětí spočívají v provádění postupné terapie: indukce remise, konsolidace, udržovací terapie, prevence nebo léčba komplikací (například neuroleukémie).
Hlavním cílem indukce je dosažení klinické a hematologické remise – vymizení klinických příznaků onemocnění a blastových buněk z kostní dřeně (méně než 5 % v myelogramu).
Další fází je konsolidace, během níž se obvykle používají další kombinace chemoterapeutických léků, zaměřené na boj s minimálními projevy onemocnění (zbytková nádorová masa v kostní dřeni, kterou nelze detekovat běžným cytologickým vyšetřením a vyžaduje použití molekulárně genetických metod). Vymizení minimální reziduální choroby charakterizuje molekulární remisi.
Udržovací terapie zahrnuje dlouhodobé užívání nízkých dávek chemoterapeutických léků používaných k prevenci časných relapsů onemocnění. V současné době se udržovací terapie nepoužívá u všech typů akutní leukémie.
Léčba neuroleukémie je obtížný úkol, protože chemoterapeutika, pokud jsou podána perorálně nebo parenterálně, špatně pronikají hematoencefalickou bariérou. U pacientů bez poškození centrálního nervového systému je nutné provádět profylaxi neuroleukémie, která spočívá v pravidelném intrathekálním podávání chemoterapeutik během lumbálních punkcí a profylaktickém kraniálním ozařování. Intrathekální podávání chemoterapeutik s následným ozářením se také používá k léčbě neuroleukémie. V tomto případě se však instaluje speciální Ommaya rezervoár, který umožňuje podávání chemoterapeutik do centrálního nervového systému (přímo do mozkových komor) s větší frekvencí.
V posledních letech se zvláštní pozornost věnuje zařazení alternativních léků, jako jsou diferenciační látky a monoklonální protilátky, do léčebných protokolů spolu s chemoterapií. Pro léčbu akutní promyelocytární leukémie [APML 1(15;17)] se spolu s chemoterapií používá derivát vitaminu A, tretinoin (ATRA). Nemá cytostatický účinek, tj. nezabíjí nádorové buňky, ale umožňuje jim dozrát, diferencovat se a následně podléhat apoptóze, stejně jako všechny nenádorové buňky v těle. Použití tretinoinu v léčbě APML 1(15;17) umožnilo dosáhnout bezprecedentně vysoké míry přežití u myeloidní leukémie - 85 % u této skupiny pacientů.
Kromě toho se v současnosti k léčbě B-ALL zralých buněk používají monoklonální protilátky proti CD20 (rituximab), které umožňují fixaci nádorových buněk a zesílení účinku chemoterapeutických léků na ně. Ve fázi klinických studií jsou vyvíjeny další diferenciační látky - inhibitory tyrozinkinázy (imatinib mesylát), inhibitory histonové acetylázy (depakin), monoklonální protilátky - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukiny a mnoho dalších.
Jednou z hlavních oblastí vývoje terapeutických protokolů je vývoj metod pro hodnocení tzv. minimální reziduální nemoci (MRD) – stavu, kdy zůstává malá populace nádorových buněk, nedetekovatelná světelnou mikroskopií. V této situaci lze přítomnost blastů zjistit pouze pomocí molekulárních metod. Právě na boj s MRD je zaměřena veškerá terapie po dokončení první fáze – indukce remise. Standardizace metod hodnocení MRD umožňuje novou identifikaci rizikových skupin pacientů již v následných fázích polychemoterapie a účinnější prevenci relapsu onemocnění.
Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) (kostní dřeň, periferní krevní kmenové buňky, pupečníková krev) se používá k léčbě řady variant akutní leukémie, zejména relapsů a primárních pacientů z vysoce rizikových skupin. Indikace a vlastnosti metody HSCT jsou také v každém konkrétním případě určeny léčebným protokolem a závisí na variantě akutní leukémie, rizikové skupině, dostupnosti příbuzného dárce a stupni histokompatibility transplantátu. Hlavním principem účinku je myeloablace (radikální odstranění kostní dřeně příjemce obsahující nádorové buňky) a také aktivace protinádorové imunity založené na fenoménu „štěp proti leukémii“.
Prognóza leukémie u dětí
Akutní leukémie u dětí, stejně jako jiná onkologická onemocnění, bez specifické léčby vede k úmrtí ve 100 % případů. Při hodnocení výsledků moderní terapie se hovoří o pětileté míře přežití, která může být obecná (s výjimkou výskytu relapsu) a bezpříhodová (s přihlédnutím k případům vzniku relapsu). Hlavním faktorem určujícím tyto ukazatele je biologie nádoru, především jeho genetická varianta, stejně jako morfologické, imunologické varianty, jak je uvedeno výše. Určitou roli hraje také klinický stav pacienta v době diagnózy. V tomto případě je důležité množství leukocytózy v periferní krvi, přítomnost nebo nepřítomnost neuroleukémie a věk pacienta. U obecné skupiny pacientů s ALL je bezpříhodové přežití 70 %, u pacientů s ONLL - 50 %.
Ambulantní sledování a doporučení jsou v každém konkrétním případě stanoveny léčebným protokolem a závisí na typu akutní leukémie a rizikové skupině. Ambulantní sledování musí být prováděno ve specializovaném hematologickém centru. Jeho hlavní principy: potvrzení remise onemocnění, pravidelná vyšetření, obecné krevní testy a v případě potřeby sledování minimální reziduální choroby, funkcí vnitřních orgánů a stavu centrálního nervového systému.
Pacienti, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), podléhají speciálnímu sledování. Tito pacienti vyžadují sledování stavu transplantace (testování na chimerismus – přítomnost molekulárních markerů hematopoetického systému dárce), sledování tzv. reakce štěpu proti hostiteli a hodnocení infekčního stavu (primárně pravidelný screening na řadu virových infekcí).